Lucas, intellectuel discret, est en rivalité avec son demi-frère Nathan, fils à papa, élevé dans la richesse et la combativité. Il éprouve une grande affection pour Karen, sa mère qui l'a elevée seule et une admiration pour son oncle Keith, qui le protège depuis toujours.
Fêtarde et séductrice, Brooke Davis est une jeune fille issue d'un milieu aisé. A l'instar de sa meilleure amie Peyton, elle fait partie de l'équipe des pom-pom girls du lycée de Tree Hill. Ainsi, lorsque Lucas intègre l'équipe de basket, Brooke le verra d'un autre oeil...
Peyton Sawyer est une jeune fille aux multiples facettes. A la fois belle et intelligente, elle est partagée entre son affection pour Nathan, son petit ami, et Lucas qui l'intrigue de plus en plus...
Haley James est une jeune fille simple et bonne élève. Pensant améliorer les rapports entre les deux demi-frères, elle accepte de donner des cours particuliers à Nathan, ce qui irrite Lucas, son ami d'enfance.
Grand sportif, Dan Scott a tout misé sur le basket-ball sans avoir satisfait ses ambitions. Il reporte alors ses frustrations sur son fils Nathan, l'entraînant avec autorité et détermination dans ses rêves de gloire, ignorant Lucas, son autre fils, issu d'une union avec Karen, son amour de jeunesse.
Antwon Taylor, surnommé "Skillz", est l'ami d'enfance de Lucas Scott. Son personnage, bien que régulier, n'apparaîtra au générique de la série qu'à partir de la saison 4, où ses intrigues prendront enfin de l'importance.
Rachel est la nouvelle femme de Dan Scott et la productrice de son émission. Ils se sont rencontrés alors qu'il était en pleine dépression et qu'elle était stripteaseuse.
Jamie est le fils de Nathan Scott, il est né lors de la fin de la quatrième saison pendant que Haley était en train de prononcer son discours lors de sa remise de diplôme. Son oncle, Lucas Scott, est également son parrain et sa marraine est Brooke Davis, la meilleure amie de Haley James Scott.
Millicent est l'assistante de Brooke qui 4 ans après le lycée a créé sa société. Milicent fait des allers-retours entre New York et Tree Hill et aide Brooke à se battre contre sa mère Victoria. Elle est aujourd'hui en couple avec Micro.
Julian est le petit ami de Brooke, il débarque à Tree Hill pour produire le livre de Lucas en film. Brooke et Julian sont toujours ensemble et arrivent toujours à se retrouver malgré la distance qui les sépare. Julian décide d'arrêter la production de films afin de vivre avec sa belle. Tout se passe pour le mieux jusqu'à l'arrivée d'Alex Dupre.